动物科学学院朱书课题组在Nature Communications发文揭示肠道菌群协同代谢色氨酸通过HOPX+储备干细胞驱动肠上皮修复的新机制

肠上皮屏障的完整性与损伤后修复能力是维持肠道稳态、抵御炎症的关键。LGR5+活跃干细胞作为上皮再生的主力军，在炎性病理损伤中极易耗竭。而HOPX+储备干细胞则具有更强的抗逆性，可在活跃干细胞耗竭后被激活并补充其数量，但调控这一过程的微生物信号尚不明确。

近日，浙江大学动物科学学院动物医学系朱书研究员课题组在Nature Communications上发表了题为“A microbiota-IPA axis facilitates intestinal stem cell-mediated regeneration in colitis through a Hopx-associated program”的研究论文。该研究系统阐明了肠道共生菌Blautia coccoides（BC）通过代谢色氨酸产生吲哚-3-乳酸（ILA），进而协同产吲哚-3-丙酸（IPA）菌群激活HOPX+储备干细胞，驱动LGR5+活跃干细胞池重建的黏膜修复新机制。同时，课题组通过构建表达BC关键酶苯乳酸脱氢酶（fldH）的工程菌，验证了色氨酸-细菌-代谢物轴在肠炎治疗中的应用潜力。该研究揭示了一条“肠道菌群代谢互饲→储备干细胞动员→活跃干细胞再生”的全新黏膜修复通路，为开发治疗肠道炎性疾病的临床干预策略提供了重要靶点与理论依据。

通过对炎性肠病中（IBD）克罗恩病患者粪便样本的16S rRNA测序及多个公共宏基因组数据集的整合分析，研究人员发现BC在IBD患者中丰度显著降低，且在DSS诱导的结肠炎小鼠中也呈现相同趋势，提示BC的减少可能与IBD的发病及修复能力受损相关。

在小鼠中，BC定植可显著减轻DSS及TNBS诱导的结肠炎症，改善组织病理损伤，提升紧密连接蛋白及黏蛋白表达，并显著促进LGR5+肠道干细胞的增殖与类器官形成能力。机制上，BC的代谢产物（而非菌体本身）发挥了关键作用。

代谢组学与谱系示踪研究发现，BC定植可显著提高肠上皮细胞内酮体β-羟基丁酸（BHB）水平。BHB作用于HOPX+储备干细胞，通过促进其向LGR5+活跃干细胞分化，实现干细胞池的再生。该过程依赖于HOPX的表达，且在人类肠类器官模型中得到验证。

BC虽能高效代谢色氨酸生成ILA，但本身无法进一步将ILA转化为IPA。研究发现，BC可与产IPA的共生菌罗斯消化链球菌（Peptostreptococcus russellii）和产孢梭菌（Clostridium sporogenes）发生代谢互饲，后者将ILA转化为IPA，进一步放大BHB生成与干细胞激活效应。体外共培养及无菌小鼠共定植实验均证实了这一菌间协作关系。

通过异源表达BC来源的苯乳酸脱氢酶（fldH），课题组构建了可高效产ILA的工程菌E.coli-fldH。该工程菌定植可显著提升小鼠肠道IPA水平、激活HOPX+储备干细胞、缓解结肠炎。在色氨酸缺乏饮食条件下，补充色氨酸及E.coli-fldH可有效恢复IPA生成与黏膜修复能力，证实色氨酸-细菌-代谢物轴在肠炎治疗中的重要作用。

该研究首次系统揭示了肠道菌群通过“代谢互饲”方式，将饮食色氨酸转化为活性信号分子，动员储备干细胞实现上皮修复的生物学通路。这一发现突破了以往关于微生物代谢物主要经由免疫细胞间接调控上皮修复的认知框架，形成了从免疫调控（前期研究，Zhang et al.Nature Communications,2024；https://www.nature.com/articles/s41467-024-45636-x）到上皮再生（本研究）的完整科学叙事。本研究不仅为理解肠菌-宿主互作在黏膜修复中的作用提供了新视角，也为开发基于特定益生菌组合（BC+产IPA菌）或代谢物（ILA/IPA/BHB）的黏膜定向修复疗法奠定了坚实基础。未来，进一步探索益生菌的临床转化潜力，将为IBD及其他屏障相关疾病的治疗提供全新策略。

图:microbiota-IPA-HOPX axis的作用机制框架

如模式图所示：1）肠道共生菌BC通过其fldH酶代谢色氨酸生成ILA；2）ILA在产IPA菌（P.russellii与C.sporogenes）作用下转化为IPA；3）IPA进入肠上皮细胞后促进BHB合成；4）BHB激活HOPX+储备干细胞，驱动其向LGR5+活跃干细胞分化；5）重建的LGR5+干细胞池加速上皮屏障修复，缓解结肠炎。

浙江大学动物科学学院动物医学系朱书研究员、广东药科大学第一附属医院张莉教授、东北师范大学生命科学学院程海荣教授为本文通讯作者，浙江大学动物科学学院博士生张雅楠为本文第一作者，博士生孟锦鑫、博士生涂舒谕、东北师范大学生命科学学院博士生马琳琳为本文共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金资助。

本课题组曾于Nature Communications（2026）报道姊妹篇Peptostreptococcus russellii来源的IPA通过激活PPARα-HMGCS2-BHB轴促进LGR5+活跃干细胞增殖以缓解结肠炎的研究。本研究在此基础上进一步拓展，发现BC通过ILA-IPA代谢级联激活HOPX+储备干细胞驱动肠上皮修复，以“背靠背”同期发表于Nature Communications。两篇研究共同构建了从“储备干细胞动员”到“活跃干细胞增殖”的完整干细胞修复叙事，系统揭示了肠道菌群通过代谢协作驱动肠上皮再生的新机制，为基于微生物代谢物的IBD治疗策略提供了坚实的理论基础。

转载自浙江大学求是新闻网