基础医学院孟卓贤团队在​Developmental Cell发文揭示BAF60C通过β细胞-巨噬细胞通讯调控胰岛稳态新机制

2型糖尿病（T2D）的病理进展不仅涉及β细胞内在功能受损，也与胰岛局部免疫微环境紊乱密切相关。已有研究证实，在肥胖和糖尿病状态下，胰岛内巨噬细胞募集积聚与促炎活化是诱发胰岛炎症和胰岛素分泌障碍的关键驱动因素。然而，目前仍存在一个长期未解的关键科学问题：β细胞如何与免疫细胞建立双向通讯，并主动参与胰岛免疫微环境的调控？另一方面，核仁作为细胞感知应激信号的重要亚细胞结构，其在T2D状态下β细胞功能异常进程中的病理意义仍缺乏系统认识。

3月9日，浙江大学基础医学院孟卓贤教授团队联合浙江大学医学院附属第二医院严盛教授团队在Developmental Cell在线发表题为“BAF60C links nucleolar stress to β cell dysfunction in type 2 diabetes through controlling Reg3b mRNA decay”的研究论文。该研究首次揭示，β细胞中的BAF60C是连接β细胞内在稳态与胰岛免疫微环境重塑的重要调控因子。研究表明，在糖尿病相关代谢应激状态下，β细胞中BAF60C表达降低，并伴随核仁应激增强；BAF60C通过与RNA结合蛋白NPM1及Reg3b mRNA形成调控复合体，维持Reg3b mRNA稳定性并促进REG3B表达与分泌；而REG3B作为β细胞来源的分泌因子，可抑制促炎巨噬细胞活化，减轻胰岛炎症，进而保护β细胞功能。运动干预可恢复BAF60C-REG3B轴并改善胰岛炎症与糖代谢稳态。

研究团队首先聚焦胰岛稳态失衡的上游调控线索，在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠、ob/ob和db/db小鼠以及T2D患者的胰岛β细胞中，均观察到特征性的核仁异常表型，具体表现为核仁体积显著增大以及核仁磷酸蛋白1（NPM1）从核仁向核质的转位。这些结果提示，在糖尿病进展过程中，β细胞存在显著核仁应激反应。同时，作者发现，T2D患者及多种肥胖/糖尿病小鼠模型胰岛中BAF60C表达水平均明显下调。这一现象提示，β细胞自身的稳态变化可能通过特定分子通路参与胰岛局部炎症微环境的重塑过程。

为阐明BAF60C在该调控过程中的具体作用，研究团队构建了β细胞特异性BAF60C敲除小鼠。在高脂饮食条件下，BAF60C的缺失会显著加重高血糖和糖耐量异常，并削弱葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）功能。进一步分析发现，敲除小鼠胰岛中，炎症相关基因表达水平显著上调，提示BAF60C缺失不仅影响β细胞自身功能，还可驱动胰岛局部微环境向促炎状态转变。在β细胞中特异性恢复BAF60C表达则能够缓解核仁应激并改善胰岛功能。

在进一步解析β细胞与免疫细胞的互作通讯机制时，研究团队将核心关注点聚焦于REG3B分子。转录组测序分析显示，β细胞中BAF60C缺失后，Reg家族分子表达普遍下降，其中以Reg3b变化最为显著。深入研究发现，REG3B并非主要通过直接增强β细胞自身的胰岛素分泌功能发挥作用，而是作为β细胞源性的分泌因子，介导对巨噬细胞炎症状态的调控。体内外实验均显示，REG3B能够有效抑制促炎巨噬细胞的活化，减少炎症因子的释放，进而间接改善β细胞的GSIS功能。后续的回补实验进一步表明，无论是通过腺相关病毒（AAV）在β细胞中特异性恢复REG3B表达，还是通过外源补充REG3B蛋白，均可在肥胖/糖尿病小鼠模型中减轻胰岛炎症并改善β细胞功能。

该研究更具新意的地方在于，作者发现BAF60C对Reg3b的调控并不依赖经典的染色质重塑机制。作为SWI/SNF复合体的核心成员，BAF60C的功能通常被界定为参与染色质开放状态的调控和下游基因的转录调控；而本研究则揭示了其在β细胞中的全新作用模式---主要通过mRNA稳定性来影响Reg3b的表达水平。作者证明，BAF60C可与RNA结合蛋白NPM1相互作用，而NPM1能够直接结合Reg3b mRNA并促进其降解；BAF60C与NPM1的结合则削弱这一降解过程，进而维持Reg3b mRNA的稳定性并促进REG3B表达。进一步的原位和分子互作实验证实，在BAF60C缺失的胰岛中，Reg3b mRNA与NPM1共定位水平显著增强，同时伴随NPM1由核仁向核质转位，提示核仁应激信号通过BAF60C-NPM1-Reg3b这一通路被传递到胰岛免疫微环境调控层面。

在此基础上，研究团队进一步进行了反向验证。β细胞特异性BAF60C过表达可在高脂饮食条件下改善GSIS，减轻核仁异常表型，并上调REG3B表达；在人和小鼠离体胰岛中，AAV介导的BAF60C过表达同样改善了胰岛素分泌。与此同时，研究还发现，急性运动干预可显著提高高脂饮食小鼠胰岛中BAF60C和REG3B的表达水平，并伴随β细胞功能相关基因（Pdx1、Ins1、Slc2a2等）的表达上调以及促炎相关基因（Tnfa、Il1b、Ccl2、Ccl5等）的表达下调。上述结果提示，运动对糖代谢的改善作用，可能部分依赖于对BAF60C-REG3B轴的恢复以及对胰岛炎症微环境的重塑。

图1. 该研究机制示意图

综上，该研究围绕T2D中胰岛免疫微环境失衡这一核心科学问题展开系统探究，首次揭示了β细胞内在稳态失衡驱动胰岛炎症及功能障碍的全新机制：β细胞内BAF60C表达下调，会引发NPM1介导的Reg3b mRNA稳定性受损，导致β细胞源性分泌因子REG3B的分泌减少，进一步促进巨噬细胞促炎活化，最终形成恶性循环，加重胰岛炎症与β细胞功能障碍（图1）。核仁应激在此调控过程中，提供了关键的上游触发线索与机制基础。该研究不仅阐明了β细胞能够通过分泌信号主动参与胰岛免疫微环境的新模式，更拓展了对BAF60C非经典功生物学功能的认知范畴，为深入理解T2D进程中胰岛炎症微环境紊乱与β细胞功能受损的内在关联，提供了全新视角。

浙江大学基础医学院孟卓贤教授为论文的最后通讯作者，浙江大学医学院附属第二医院严盛教授和助理研究员祝帅帅博士为共同通讯作者。浙江大学基础医学院博士生杨倬颖、浙江大学医学院附属第二医院助理研究员祝帅帅、牛津大学博士生吕承安为论文共同第一作者。本研究得到了浙江大学基础医学院沈啸教授团队、浙江大学医学院附属第二医院傅红兴副教授的大力支持和帮助。

转载自浙江大学求是新闻网