合作是生命体系构建与运行的基础，广泛存在于各层级的生命系统中。作为一类普遍且重要的合作形式，交叉喂养（不同群体或个体间通过交换各自必需的代谢产物形成的互利关系）广泛存在于自然及人工微生物群落中，对于群落功能的实现与维持具有重要意义。一方面，微生物交叉喂养因分工而能够提升资源利用效率、促进种群生长，使得合作微生物具备适应性优势；另一方面，微生物间的合作关系常常会经历稳定性变化乃至崩溃。目前，关于交叉喂养为代表的微生物合作关系的稳定与崩溃机理相关研究仍然有所不足。
生命科学学院程磊教授-肖璟研究员团队围绕合成菌群及其中微生物间的互作关系进行了深入系统的研究。前期工作中，团队已成功构建了具备多种不同互作模式的合成菌群，并实现了菌群内互作关系的调控，为后续关于交叉喂养稳定性维持机制的研究打下了基础。
6月12日，浙江大学生命科学学院程磊教授团队在National Science Review在线发表题为“Emergent phenotypic heterogeneity in synthetic cross-feeding consortia driven by heterogeneous metabolite distribution”的研究论文。该研究构建了合成大肠杆菌交叉喂养体系并借助荧光蛋白和流式细胞术追踪细胞噪声（微生物细胞基因表达的不确定性，用荧光强度的变异系数表征）。研究揭示了代谢交换通过放大种群细胞噪声、诱发表型异质性，从而在促进种群生长的同时带来细胞基因表达稳定性的下降。
团队利用基因工程改造的大肠杆菌营养缺陷型菌株——过量合成精氨酸（Arg）的甲硫氨酸（Met）营养缺陷型菌株以及过量合成Met的Arg营养缺陷型菌株——构建了交叉喂养的合成菌群。通过对合成菌群开展培养实验，研究发现共培养条件下两菌群的细胞噪声（荧光强度的变异系数）较单培养显著升高，其中交叉互养贡献了约25-30%的群体噪声。
图一：交叉互养放大合成菌群中两菌株的细胞噪声
研究团队进一步开展了一系列培养实验与理论计算，发现交叉互养导致的公共资源异质性分布是导致细胞噪声增加的关键驱动机制。通过公共资源添加量梯度培养实验、不同灵敏度荧光蛋白报告菌株构建以及营养异质性水平模拟实验，研究证实资源分布的不均匀性会导致微环境中公共资源瞬时浓度的差异，进而提升不同微环境下细胞内基因表达的差异，造成表型异质性的提升。同时，该研究还发现菌株分布的空间异质性（如不同初始菌株比例、具有空间分隔的培养环境）也能够显著增强细胞噪声。
为验证上述发现的普适性，团队将标记大肠杆菌与分离自不同自然环境样本的细菌菌株进行了共培养。结果显示，无论是互惠（+/+）、偏利（+/0）还是剥削（+/-）关系，群落中的单向促进关系均会造成被促进菌株细胞噪声的显著升高，这一结果表明促进作用造成细胞噪声与表型异质性增加可能是微生物群落中的普遍现象。
该研究首次系统揭示了微生物交叉互养如何通过资源异质性驱动群体内表型异质性的涌现，提出了合作带来的“生长-稳定性”权衡机制。这一发现不仅为理解微生物互作的维持与进化提供了新视角，也为未来理性设计以合作为主的微生物组以应对环境和健康挑战提供了理论依据。
浙江大学生命科学学院为论文第一作者和通讯作者单位。博士生孙天政、百人计划研究员肖璟为本文共同第一作者，程磊教授和郑州大学李树瑶副教授为共同通讯作者。博士生章雨倩、曹夕佳，徐陈超博士、张凯杭博士等参与了此项工作。研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、教育部以及植被全重相关项目等资助。
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