衰老是一个多方面的过程，从细胞内的分子变化到组织、器官和生物体层面的系统功能衰退进而导致疾病和死亡。而衰老在不同器官和细胞之间表现出显著的特异性。运动系统可以分为软组织和硬组织。在软组织中，老年人群软组织退变、损伤后难以实现功能性再生已成为突出临床难题，最终导致行动能力下降、慢性疼痛和生活质量降低。在硬组织中，血管供应的减少已被证实会促进硬组织衰老，引发骨质疏松症等疾病，然而软组织中血管在衰老过程中的变化及其功能仍知之甚少。
近日，浙大基础医学院陈晓和茵梓教授团队联合厦大医学院许韧教授团队、浙大基础医学院周以侹教授团队，在该领域取得从“机制解析”到“靶向调控”的原创性突破。研究团队从新角度阐释软组织衰老与硬组织衰老的异质性，阐明类骨H型血管长入导致软组织衰老退行性病变。并基于此，证实靶向抑制类骨H型血管生成，可有效改善软组织退行性病变，恢复运动功能，为衰老相关软组织疾病的治疗提供全新的干预策略。
5月6日，这项研究成果“Targeting Coupling of Type H-like Vessels and Cell Fate Transition to Delay Soft Tissue Aging”发表于Nature Communications。
论文摘要图
核心发现：软组织衰老伴随类骨H型血管异常侵入
本研究利用全组织透明化三维成像技术结合小鼠肌腱软组织多时间点细胞图谱，首次发现肌腱软组织衰老伴随类骨H型血管（EMCNhiCD31hi）的异常长入，并侵入肌腱软组织实质（图1）。在临床样本中，验证了在老年人的肌腱、半月板、滑膜等软组织中伴随大量类骨H型血管（EMCNhiCD31hi）的侵入。
图1：软组织衰老伴随类骨H型血管异常侵入
机制探究：类骨H型血管长入软组织后是好事还是坏事？
为进一步阐明类骨H型血管是否是驱动软组织发生退行性病变的关键因素，本研究构建他莫昔芬诱导H型血管特异性增多小鼠模型并结合亚群互作调控网络，发现类骨H型血管长入后通过CXCL12-CXCR7信号通路诱导肌腱干细胞（TSPC）向软骨/成骨细胞异常分化（图2）。靶向抑制CXCL12-CXCR7轴能有效恢复小鼠运动功能及促进软组织损伤再生。
图2：类骨H型血管侵入诱导软组织退变
机制探究：类骨H型血管如何长入？
为探究在软组织衰老阶段类骨H型血管长入的信号及其来源，首先解析软组织从发育到衰老过程中微环境细胞图谱的动态变化，本研究发现Coch+细胞亚群取代Scx+细胞亚群成为衰老微环境中的优势亚群（图3）。经过分选亚群、共培养等功能实验，验证Coch+细胞亚群通过分泌VEGF-A/ANG2等促血管生成因子诱导类骨H型血管长入。
图3：Coch+细胞亚群促进血管生成及内皮迁移
机制验证：靶向类骨H型血管或与衰老微环境的偶联治疗软组织衰老退变
团队向自然衰老小鼠原位持续注射法瑞西单抗（靶向VEGF-A/ANG2），发现法瑞西单抗组小鼠握力耐力、跑步耐力等运动能力更强，软组织内的血管浸润及H型血管的占比下降70%（图4）。跟腱软组织内的异位骨化体积较对照组显著减少，组织内胶原纤维排列致密有序且软骨细胞数量显著减少。
图4：法瑞西单抗原位治疗有效阻断衰老软组织退行性病变
综上，本研究新角度解释软组织衰老与硬组织衰老的异质性，与硬组织不同，类骨H型血管长入导致软组织衰老退行性病变。解析软组织衰老退变的细胞动态图谱及调控网络，发现衰老微环境内细胞亚群与血管的偶联，阐明Coch+亚群分泌ANG2/VEGF-A诱导类骨H型血管长入，类骨H型血管分泌CXCL12诱导干细胞异常分化，导致软组织衰老退变。最后证实靶向抑制类骨H 型血管可有效治疗软组织退行性病变，恢复运动功能，为衰老相关软组织疾病的治疗提供全新的干预策略。
浙江大学2021级博士生缪卓宁为本文第一作者，浙江大学2022级博士生童子洋、浙大二院骨科石林静为本文的共同第一作者。浙大基础医学院陈晓教授，浙大基础医学院周以侹教授，厦门大学医学院许韧教授，浙大基础医学院茵梓教授为该文的通讯作者。
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