基础医学院徐素宏团队在Journal of Cell Biology发文揭示不依赖于经典PINK1/PARKIN的线粒体膜损伤降解通路

线粒体作为能量代谢、凋亡调控与先天免疫的核心枢纽，其内膜与外膜的结构完整性是细胞生存的基石。一旦膜结构遭受严重破坏，区室化体系崩溃、ATP合成终止、促凋亡因子泄漏，往往意味着细胞的灾难性结局。然而是否存在专门感应线粒体膜物理损伤的机制，长期以来仍是未解之谜。

当前线粒体质量控制模型主要由PINK1/Parkin介导的线粒体自噬所主导，该通路通过检测膜电位去极化来清除功能受损的细胞器。但这类机制本质上感知的是生物能量功能障碍，而非膜结构的物理完整性，使得细胞难以区分“可逆应激”与“不可逆损伤”的线粒体。更为关键的是，缺乏能够直接报告膜损伤的分子探针，阻碍了这一过程的机制研究，也遮蔽了可能存在的独立监视通路。

6月2日，浙江大学基础医学院徐素宏团队在Journal of Cell Biology上发表研究成果A cytosolic IF1 reporter enables real-time visualization of severe mitochondrial membrane damage，首次报道了细胞质定位的抑制因子（Inhibitory Factor，IF1/MAI-1）能够特异性进入内外膜损伤的线粒体中，揭示了一条不依赖于经典PINK1/PARKIN的线粒体膜损伤降解通路。

MAI-1是ATP合成酶抑制因子IF1的同源物。与经典的线粒体蛋白不同，MAI-1缺乏线粒体定位序列（MTS），在生理状态下以细胞质为“驻地”。然而，当线粒体膜遭受严重损伤时，MAI-1能够在毫秒级时间内快速且不可逆地转位至线粒体，犹如一名敏锐的哨兵在感知到"城墙崩塌"的瞬间奔赴现场。这种招募具有高度选择性：MAI-1仅标记“灾难性”的膜结构损伤，而对可逆的膜电位去极化无动于衷，从而精准区分“重伤员”与“轻症者”。

图1.线粒体膜结构损伤后，胞质定位的IF快速感应并标记损伤的线粒体

研究团队在多种损伤模型中验证了MAI-1的响应特性，并发现这一机制高度保守性，来自其他物种的细胞质IF1变体同样表现出损伤诱导的线粒体招募。机制上，MAI-1的转位依赖于完整的ATP合成酶复合物，提示ATP合酶本身或其相关结构构成了膜损伤感知的关键平台。借助MAI-1这一活体可视化工具，研究团队得以长期追踪受损线粒体的命运。他们发现，被MAI-1标记的严重膜损伤线粒体并非通过经典的PINK1/PARKIN通路清除，而是经由LGG-1/LC3介导的溶酶体降解途径完成“善后”。

图2.MAI-1::GFP（绿色）在激光损伤线粒体后迅速转位到线粒体（红色）

图3.单个线粒体损伤后，MAI-1::GFP（绿色）快速转位到膜电势（红色）无法恢复片段化线粒体中

图4.MAI-1标记的膜损伤线粒体（红色）被溶酶体（绿色）包裹并降解

图5.MAI-1标记的膜损伤线粒体（绿色）与自噬体相关蛋白LGG-1（红色）共定

综上，该研究揭示了一种实时可视化检测线粒体膜损伤的工具。未来，借助这一“线粒体膜损伤感应探针”，研究人员有望在神经退行性疾病、缺血再灌注损伤、衰老及药物毒性等模型中，精确绘制线粒体膜损伤的发生、传播与清除图谱，为线粒体膜完整性的机制和疾病相关性研究提供新的启示。 

浙江大学基础医学院徐素宏为该论文的通讯作者，课题组博士生高尔罄为该论文的第一作者。该研究得到了首都医科大学附属儿童医院杨崇林，剑桥大学Eric Miska、浙江大学第二附属医院张茂和浙江大学生命科学研究院杨兵教授等专家的帮助。课题得到了国家自然科学基金委“内膜完整性集成项目”和科技部国家重点研发计划的支持。

转载自浙江大学求是新闻网