基础医学院钟贞/白戈团队在Nature Communications发文揭示在杜氏肌营养不良治疗研究中取得新进展

近日，医学院钟贞/白戈团队在Nature Communications在线发表题为“ANXA11 Suppression Restores Muscular Function in the mdx Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)”的研究论文。该研究首次揭示了ANXA11介导的再生肌纤维成熟障碍在杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）疾病进展中的重要作用，并证明靶向抑制ANXA11能够促进肌纤维成熟、改善肌肉再生与运动功能，为DMD的治疗提供了新的潜在靶点和干预策略。

DMD是一种由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）缺失引起的X连锁隐性遗传性肌肉疾病，主要影响男孩，发病率约为1/3500至1/5000男性新生儿。患者通常在儿童期出现进行性肌无力，并逐渐发展为呼吸及心功能衰竭。目前，基因编辑和基因替代等新型疗法正在推动DMD精准治疗快速发展。然而，由于DMD基因庞大且结构复杂，相关突变类型高度异质，现有疗法在患者覆盖范围和长期疗效方面仍面临挑战。因此，开发多策略联合干预方案具有重要临床意义。

长期以来，学界普遍认为DMD的核心病理主要来源于肌膜稳定性缺陷。但越来越多研究提示，除持续性肌纤维损伤外，肌肉再生质量下降同样是影响疾病进展的重要因素。受损肌纤维虽然能够启动再生程序，却常停留在“不成熟再生阶段”，难以进一步发育为功能完整的成熟肌纤维，其背后的分子机制尚不明确。

研究团队整合蛋白质组学、转录组学以及人类DMD患者肌肉样本分析，发现ANXA11在DMD患者及mdx小鼠再生肌纤维中均显著升高，并主要富集于表达胚胎型肌球蛋白（MYH3）的再生肌纤维中。进一步研究发现，DMD骨骼肌并非“不能再生”，而是“再生后难以成熟”。大量MYH3阳性的未成熟再生肌纤维持续积累，推动疾病进展。

通过构建再生肌纤维特异性Anxa11敲除小鼠模型，研究团队发现抑制ANXA11可显著改善mdx小鼠运动能力和骨骼肌功能，并促进MYH3阳性未成熟肌纤维向MYH2阳性成熟肌纤维转化。AAV9介导的ANXA11靶向抑制同样能够改善肌肉再生质量。

机制研究进一步表明，ANXA11通过调控mTOR-S6K-S6信号通路精准控制肌纤维成熟过程。ANXA11抑制可增强S6磷酸化并促进肌纤维成熟，而ANXA11过表达则抑制这一过程。研究提示，ANXA11并非传统意义上的致病基因，而是促进DMD疾病进展的“疾病修饰因子（disease modifier）”。

该研究提出了区别于传统“修复肌膜”的新治疗思路，即通过提升肌肉再生质量延缓DMD进展，为杜氏肌营养不良治疗提供了新的潜在干预策略。

该研究由浙江大学基础医学院唐雯博士完成，基础医学院钟贞研究员与脑科学与脑医学学院白戈教授担任共同通讯作者。研究获得浙江大学百人计划启动基金、国家自然科学基金、教育部双脑中心团队项目及基础医学院院长基金等支持。解剖与组织胚胎学科系、医学院动物中心和基础实验技术中心为本次工作提供了大力支持，为相关实验的顺利开展提供了重要保障。

转载自浙江大学求是新闻网