药学院侯廷军/康玉团队在Nature Communications发文：基于大语言模型的多靶点药物设计通用3D分子生成框架

单靶点药物设计策略在复杂疾病治疗中常面临耐药、副作用大及疗效有限等问题。多靶点药物通过协同调控多个靶点，为攻克癌症、神经退行性疾病等提供了关键方向，但其设计需同时满足多结合口袋约束及类药性，对计算方法要求极高。当前深度学习生成模型在单靶点领域进展显著，但向多靶点拓展时存在三大局限：多数配体类方法高度依赖特定靶点对的活性数据，泛化性差；强化学习方法难以平衡靶点特异性与化学多样性，易导致骨架单一；扩散模型计算密集、效率低，在复杂场景下质量可控性下降，难以扩展至三靶点以上。大语言模型（LLM）在药物研发中潜力巨大，但现有模型普遍缺乏对分子3D信息的理解，在多靶点药物生成领域几乎空白。

4月11日，浙江大学侯廷军、康玉团队与澳门理工大学刘焕香团队在Nature Communications发表LaMGen模型，用于多靶点药物设计的3D分子生成。该模型基于专属大规模数据集MTD2025（含超60万个量子精度分子构象及73万条多靶点关联数据），创新地将配体扭转角编码为旋转感知的离散token，并通过自研TriCoupleAttention模块基于蛋白序列即可直接生成具备量子精度的稳定3D活性分子。在20个靶点对中，17个上超越现有主流模型，单次生成仅需0.44秒；零样本下可复现已知活性分子，生成骨架新颖、亲和力更优的候选物，并无缝拓展至三靶点设计。该研究为复杂疾病的多靶点药物研发提供了高效的AI引擎。