生研院姬峻芳实验室在Advanced Science发文揭示LAMC2通过促进EGFR蛋白翻译驱动肝内胆管细胞癌发生发展

2024年3月25日，浙江大学生命科学研究院姬峻芳实验室于Advanced Science在线发表题为“Oncogenic Roles of Laminin Subunit Gamma-2 in Intrahepatic Cholangiocarcinoma via Promoting EGFR Translation”的研究论文。该研究揭示LAMC2在肝内胆管细胞癌（iCCA）肿瘤组织中存在扩增、特异性高表达，在内质网中与分子伴侣BiP发生相互作用，结合新生EGFR、促进EGFR蛋白翻译、促使EGFR信号通路激活，最终促进肝内胆管细胞癌的发生发展。

图1. LAMC2促进肝内胆管细胞癌发生发展的分子机制

肝内胆管细胞癌作为第二大常见的原发性肝癌，是致死率极高的恶性肿瘤，五年生存率仅为5%-10%。临床上肝内胆管细胞癌患者的治疗方法十分局限，目前批准使用的靶向药物并未显著延长患者的生存时间。基于此，姬峻芳实验室希望筛选在肝内胆管细胞癌发生发展中关键的致癌基因，探索其背后促癌的分子机制以及其在肝内胆管细胞癌中作为潜在药物靶点的临床应用价值。

由此，姬峻芳实验室整合分析了3个肝内胆管细胞癌临床队列，包括肝内胆管细胞癌肿瘤组织、正常胆管组织、肝细胞癌肿瘤组织和非肿瘤肝脏组织的转录组学数据，筛选得到在肝内胆管细胞癌肿瘤组织中特异性高表达最显著的蛋白，LAMC2；并进一步通过实验验证LAMC2在肝内胆管细胞癌肿瘤中的特异性高表达。同时发现LAMC2的高表达与其在肝内胆管细胞癌患者肿瘤组织中的基因扩增密切相关。功能实验表明，敲减LAMC2显著阻断两个原位肝内胆管细胞癌小鼠模型肿瘤的发生和进展。进一步的分子机制研究发现，在内质网中，LAMC2与内质网分子伴侣BiP发生相互作用，形成“口袋”，该“口袋”与新生EGFR结合进而促进EGFR蛋白翻译、导致EGFR信号通路的激活。此外，高表达LAMC2的肝内胆管细胞癌患者较LAMC2低表达的患者预后更差；体外、体内实验更是表明：相较低表达LAMC2的肝内胆管细胞癌肿瘤细胞，高表达LAMC2的肝内胆管细胞癌肿瘤细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂处理更为敏感。

小结，本研究发现LAMC2在肝内胆管细胞癌肿瘤进展中是一个重要的致癌基因，其通过LAMC2扩增→LAMC2过表达→LAMC2/BiP/新生EGFR相互作用→增加EGFR蛋白翻译这一信号轴促进了肝内胆管细胞癌肿瘤的发生发展；并且LAMC2高表达的肝内胆管细胞癌肿瘤对EGFR酪氨酸激酶抑制剂处理是敏感的，为LAMC2高表达肝内胆管细胞癌患者进行EGFR抑制剂治疗、或者靶向LAMC2治疗提供了参考价值。