浙江大学药学院团队在Nature Communications报道基于模块化反应和强化学习的分子生成方法

在全新药物设计（DNDD）领域，生成模型的应用已成为备受关注的跨学科研究热点。然而，当前生成模型的一个主要限制在于生成分子的可合成性，这使得其效果难以获得药物化学专家的广泛认可。为提高生成分子的可合成性，一些研究人员尝试将传统药物设计中的组合化学技术引入生成模型。这些模型通过预定义的反应规则，将合成子模块进行组装，从而构建新颖分子。尽管这些方法能够在一定程度上保证生成分子的高合成性，但与传统组合化学技术类似，它们仍然面临一些局限性，例如部分生成分子的实际合成难度较高，以及生成分子的生物活性存在不确定性等问题。

2024年11月22日，浙江大学药学院谢昌谕和侯廷军教授团队在《Nature Communications》发表了题为“ClickGen: Directed Exploration of Synthesizable Chemical Space via Modular Reactions and Reinforcement Learning” 的研究成果，介绍了一种基于模块化反应和强化学习的模型 ClickGen，用于对可合成化学空间的定向探索。该方法通过模块化反应组装分子，结合强化学习与分子补全技术，确保生成的分子具有高多样性、新颖性以及对蛋白的强亲和力。在针对 PARP1 的药物设计中，该方法显示出显著的效率优势，仅用 20 天便完成了先导化合物的设计、合成与生物活性测试，相较于传统药物设计方法更加高效。在生物活性实验中，两种候选化合物表现出优异的抗增殖活性、较低的毒性以及对 PARP1 的纳摩尔级抑制活性。该方法代表了分子生成领域的全新范式，有望推动AI驱动的自动化实验和闭环分子设计的进一步实现，为新药研发提供了新的可能性。